Pada tanggal 7 Agustus 1806 Raja Lodewijk Napoleon mengumumkan undang-undang kebebasan beragama. Akibatnya, Gereja Katolik di Indonesia, yang dilarang sejak tahun 1621, dapat berkembang lagi. Pada tahun 1807 mulailah lembaran baru dalam sejarah Gereja, ketika wilayah Hindia Belanda menjadi satu kesatuan dalam Gereja Katolik, yaitu Prefektur Apostolik Batavia. Dua imam sekulir dari Negeri Belanda tiba di Jakarta pada tanggal 4 April 1808 sebagai misionaris pertama. Pastor Jacobus Nelissen menjadi pemimpin pertama misi, yang meliputi seluruh Nusantara, dan beliau berkediaman di Jakarta. Selama 50 tahun berikutnya, 31 imam sekulir mengikuti jejak langkah kelompok kecil misionaris pertama itu. Di antara mereka adalah Pastor C.J.H. Franssen yang ditugaskan di Ambarawa. Pada tahun 1859 dua imam Yesuit tiba di Jakarta untuk membantu para imam sekulir itu. Selama masa jabatan Mgr. A.C. Classens (1874-1893), hanya dua imam sekulir saja bertahan. Akan tetapi, sementara itu 57 imam Yesuit berdatangan. Dengan demikian, praktis seluruh karya pastoral Gereja ditangani oleh imam Yesuit. Pada tahun 1893, ketika pastor W.J. Staal, SJ ditugaskan menjadi Vikaris Apostolik, tanggungjawab evangelisasi di Indonesia secara kanonik dialihkan dari imam sekulir kepada Serikat Yesus. Pada tahun 1842 Prefektur Apostolik Batavia ditingkatkan menjadi Vikariat. Pada tahun 1866 Vikariat Apostolik Batavia dibagi menjadi 8 stasi: Batavia, Semarang, Ambarawa, Yogyakarta, Surabaya, Larantuka, Maumere dan Padang. Pada tahun 1903, seorang guru Kerasulan dan 4 orang kepala desa dari pegunungan wilayah Kalibawang berkunjung pada Rama van Lith. Empat orang ini dibaptis pada tanggal 20 Mei 1904. Dan kemudian, 171 orang menyusul dibaptis oleh Rama van Lith pada tanggal 14 Desember 1904 di Sendangsono. Peristiwa tersebut di luar harapan Rama van Lith. Mgr. Luypen dan pembesar SJ menafsirkan bahwa peristiwa pembaptisan tersebut sebagai tanda yang jelas bahwa metode Rama van Lith menghasilkan buah. Sementara itu pada tanggal 27 Mei 1899, Rama Hoevenaars SJ, teman seperjalanan Rama van Lith dari Eropa ditugaskan di Mendut. Ia berpendapat bahwa misi harus langsung mengarahkan kegiatan-kegiatannya pada rakyat kelas bawah. Ia berhasil juga. Dalam jangka waktu setengah tahun setibanya di Indonesia, telah dibaptis 62 orang Jawa. Pada akhir tahun 1903 jumlah orang Katolik di stasi Mendut lebih kurang 300 orang. Kedua metode tersebut dipraktikkan dan dipertahankan oleh kedua misionaris pertama itu. Pada tanggal 27 Juni 1905 Rama Hovenaars dipindahkan ke Cirebon. Beberapa tahun sesudahnya, ketika ia ditugaskan di Surakarta, ia mengakui keunggulan kebijakan Rama van Lith dan mengikuti jejaknya. Terutama wilayah sekitar Surakarta dan Yogyakarta terbukti menjadi tanah subur bagi benih-benih firman Allah. Sampai sekarang mayoritas umat Katolik Keuskupan Agung Semarang tinggal di wilayah tersebut. Di situlah terdapat pengaruh kuat dari keraton Surakarta dan Yogyakarta, bersamaan dengan nilai budaya tradisional yang telah berakar sangat dalam di hati dan sikap hidup masyarakat. Nilai-nilai budaya tersebut tidak menjadi ancaman atau diganti dengan agama Katolik. Karena alasan itulah, proses inkulturasi, yang telah dirintis oleh Rama van Lith, mengutamakan perlunya bahasa Jawa. Bahasa tidaklah sekedar sarana komunikasi, tetapi juga kristalisasi jiwa masyarakat dalam memandang dunia dan manusia secara khas Jawa. Di Muntilan Rama van Lith adalah pastor pertama yang dapat berkomunikasi dengan masyarakat Jawa dalam bahasa Jawa. Ia menterjemahkan doa Bapa kami dalam bahasa Jawa. Rama van Lith berhasrat memberi kaum muda Jawa, pria dan wanita, suatu pendidikan yang bermutu tinggi, yang membuat mereka mampu memiliki posisi penting dalam masyarakat. Maka diselenggarakan pendidikan Kristiani, agar mereka menjadi benih-benih kerasulan yang dapat tumbuh dan berbuah di kemudian hari. Pada tanggal 14 Januari 1908 Tarekat Suster Fransiskan mendirikan sekolah ketrampilan khusus untuk gadis-gadis Jawa di Mendut. Peristiwa sangat penting di Keuskupan Agung Semarang adalah didirikannya Seminari Menengah. Tiga dari enam calon generasi pertama dari tahun 1911-1914 ditahbiskan menjadi imam pada tahun 1926 dan 1928, yaitu Rama F.X.Satiman, SJ, A. Djajasepoetra, SJ, dan Alb. Soegijapranta, SJ. Pada tahun 1915 Rama van Driessche, SJ (1875-1934) merintis karyanya di antara orang-orang Jawa di Yogyakarta dengan bantuan seorang katekis. Karya misi sungguh didukung dan dikembangkan oleh Tarekat Bruder FIC. Lima Bruder pertama datang dari Negeri Belanda di Yogyakarta pada bulan September 1920. Langsung saja mereka ditugaskan untuk mengajar di HIS. Kedatangan Bruder-Bruder berikutnya mampu memekarkan karya mereka di kota-kota lain seperti Muntilan (1921), Surakarta (1926), Ambarawa (1928) dan Semarang (1934). Pada bulan Januari 1922, Percetakan Kanisius mulai beroperasi dan dipercayakan kepada Tarekat Bruder FIC. Rama Strater, SJ mendirikan Perhimpunan Wanita Katolik pada tanggal 9 September 1923. Berdirinya Organisasi Partai Politik Katolik pada bulan Agustus 1923 menjadi bukti perkembangan Gereja dan keberanian orang-orang Katolik dengan pusatnya di Yogyakarta. Disebabkan oleh perbedaan situasi antara Jawa Barat/Batavia dan Jawa Tengah, dan demi berkembangnya Gereja, pada tanggal 1 Agustus 1940 didirikanlah Vikariat Apostolik Semarang. Paus Pius XII menetapkan Rama Albertus Soegijapranata SJ menjadi Vikaris Apostolik. Ia menjadi uskup pribumi Indonesia pertama. Peristiwa tragis menimpa dua orang hamba Tuhan, Rama Richardus Kardis Sandjaja, Pr. dan Frater Hermanus Bouwens, SJ. Pada tanggal 20 Desember 1948 mereka dibunuh di dusun Kembaran dekat Muntilan. Peristiwa itu berkaitan dengan penyerangan pasukan Belanda di Semarang yang berlanjut ke Yogyakarta pada tanggal 19 Desember 1948, yang biasa disebut dengan clash kedua. Mgr. Albertus Soegijapranata SJ wafat pada tahun 1963, dan dimakamkan di makam Pahlawan Giri Tunggal, Semarang, sebagai Pahlawan Nasional. Mgr. Justinus Darmojuwono, Uskup kedua (1964-1981), diangkat menjadi Kardinal pertama di Indonesia (26 Juni 1967). Agar karya pastoral semakin berbuah, pada tahun 1967 Kardinal Justinus Darmajuwono mendirikan 4 Vikariat Episkopalis di Keuskupan Agung Semarang, yaitu Semarang, Kedu, Surakarta dan Daerah Istimewa Yogyakarta. Bapak Kardinal Justinus Darmojuwono wafat pada tanggal 3 Februari 1994, dan dimakamkan di Makam Muntilan. Mgr. Julius Darmaatmadja, SJ, penggantinya memimpin Keuskupan Agung Semarang (1984-1996). Mgr. Julius mengembangkan karya pastoral berdasarkan Arah Dasar Keuskupan untuk periode lima tahunan (1984-1990; 1990-1995; 1996-2000). Beliau kemudian juga diangkat menjadi Kardinal, dan kemudian dipindahtugaskan ke Jakarta menjadi Uskup Agung Jakarta. Mgr. Suharyo (1997-sekarang) terus mengembangkan karya pastoral dengan mengumatkan Arah Dasar Keuskupan Agung Semarang untuk periode 2001-2005. Berinspirasikan ajaran Konsili Vatikan II Mgr. Suharyo mendorong Gereja Katolik mewujudkan diri menjadi persekutuan paguyuban-paguyuban yang hidup, tempat orang-orang beriman menghayati Gereja sebagai peristiwa iman.
Setelah sekitar 100 tahun karya misi dan pastoral dilaksanakan, pada tahun 2004 ini umat Keuskupan Agung Semarang mencapai jumlah lebih dari 500.000, dan tersebar di 87 paroki.
